GÖZ HASTALIKLARI ATLASI
  Glokomda Tedavi
 
   MEDİKAL TEDAVİ

    Optik sinir başı harabiyeti, spesifik görme alanı bozuklukları ile karakterize, multifaktöryel nörodegeneratif bir hastalık olan glokomda tedavinin primer amacı retinal ganglion hücre (RGH) harabiyetini azaltmaktır. Böylece hastanın normal aktivasyonları bozulmadan, kişinin ihtiyaçlarını karşılayacak görme fonksiyonları korunmuş olacaktır. Normal yaşam koşullarında dahi RGH kaybı yıllık 10 bin civarında olup, 80 yaşında yaklaşık %30’u kaybolmaktadır. Göziçi basınç (GİB) yüksekliği ve/veya diğer faktörler ile kayıp daha da artar (Şekil 1) (1). Robert Nickells’ın da ifade ettiği gibi, ilk sebep ne olursa olsun, retina ganglion hücre harabiyetini dama taşlarının biribiri ardı sıra yıkılmasına benzetebiliriz (2).
 
Glokomun etioloji ve risk faktörlerini de düşünerek ideal tedavinin şunları kapsaması gerekmektedir : 
1) GİB’nı düşürmeli, 
2) Oküler kan akımını artırmalı, 
3) Nöron koruyucu olmalı, 
4) Lokal ve sistemik yan etki hiç veya az olmalı, 
5) Hastalık ve hasta uyumu olmalı.
 
            Şu anki bilgilerimiz ve imkanlarımız dahilinde müdahale edebildiğimiz tek risk faktörü GİB dır.   GİB’nın düşürülmesinin indirekt bir nöron koruma olarak da değerlendirilmektedir (bakınız nöron koruma).
Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda, ortalama göziçi basıncının 16 ±3 mmHg olduğu saptanmıştır. Alt ve üst sınır olarak 10-21 mmHg genellikle taraftar bulmasına rağmen, günümüzde kesin sayısal bir tanımlamadan daha çok, kişiye göre değişen ve RGH’lerinin yaşa bağlı kayıptan daha fazlasına sebep olmayan GİB değeri normal olarak kabul edilmedir ki buna da “hedef basınç” diyoruz. Ayrıca, GİB, kalp ve solunum ritmi ve günün değişen saatlerine göre farklılıklar gösterir. Gün içindeki bu farklılığa “diürnal varyasyon” denir : 3-6 mmHg normal olmakla birlikte 9-10mmHg ve üzeri patolojik olarak kabul edilmektedir. GİB genellikle sabah erken saatlerde ve yatar pozisyonda daha yüksek olma eğilimindedir. Glokomlu olgularda diürnal varyasyonun hedef basıncı aşmaması sağlanmalıdır. Aksi halde RGH kaybının önlenememesi ve görsel fonksiyonlardaki defektlerin ilerlemesine sebep olacaktır (Şekil 2 ve 3).
Multifaktöryel bir hastalık olan glokomda, hedef basınç da birçok faktörün etkisine göre ortaya konmalıdır (Şekil 4). Hasar oluştuğunda GİB düşük, optik disk hasarı ilerlemiş ve hastanın yaşam süresi uzun ise hedef basınç düşük değerlerde olmalıdır (Şekil 5). Chauhan da başlangıçda görme alanı defekti olan olgularda, olmayanlara göre GİB değerlerinin daha düşük olması gerekliliğini vurgulamıştır (3).
Mao ve ark. yapmış oldukları 55 olguluk bir çalışmada GİB değerlerinin 18 mmHg ve üzerinde hastalıkda stabilizasyon sağlanamamaktadır (Şekil 6) (4). Holmin ve ark. ile Pohjanpelto’nun ayrı ayrı yapmış oldukları çalışmalarda da GİB’nın 20 mmHg ve civarında olarak takip edilen olguların %80’inde görme alanı kayıplarının devam ettiğini göstermişlerdir (5,6).
Hedef GİB’nın olgunun ve gözün özelliklerine göre belirlenen, 24 saati kapsayan dinamik bir değer olduğu, hedef basınca ulaşırken tedavinin hastanın diğer sistemlerini ve yaşam kalitesini etkilememesi, hastanın takibinde bulgular tekrar gözden geçirilerek hedef basıncın sürekliliğinin sağlanması gerekliliği unutulmamalıdır. 
            Hiller ve ark 1764 olguluk çalışmalarında, glokom veya GİB yükseklik hikayesi olan olgularda yaşam süresinin daha kısa olduğu ve yaşama etki eden yaş, hipertansiyon, DM, kilo ve sigara içimi gibi risk faktörleri dikkate alındığı zaman dahi oranın istatistiki olarak anlamlı olduğunu göstermişlerdir (7). 
 
            Glokomun tedavisinde amaçlarımızdan birine ulaşabilmek için kullanabileceğimiz ilaç çeşitliliği her yıl artmaktadır. Kavramlardaki değişiklikler de glokomu ve glokomun medikal tedavisini daha da karmaşık hale getirmektedir. Medikal tedavide kullanmakta olduğumuz ilaçları şu şekilde gruplandırabiliriz :
 
I.                   Parasempatomimetikler = Kolinerjikler
II.                Adrenerjik beta-reseptör antagonistleri
III.             Adrenerjikler
IV.             Karbonik anhidraz inhibitörleri
V.                Prostaglandin analogları
 
 
 
Parasempatomimetikler = Kolinerjikler :
 
Pilokarpin : Doğal bir alkoloid olup Güney Amerika’da yetişen Pilocarpus jaborandi ve Pilocarpus microphyllus bitki yapraklarından elde edilen pilokarpik asidin bir laktonudur. İlk defa 1876 da Weber tarafından kullanılmıştır (8). Direkt etkili bir kolinerjik olup, halen piyasada HCl tuz solüsyonu %2 ve 4 konsantrasyonlarında vardır (Pilosed ve Pilomin). Myotik etki 15.dakikada, basınç düşürücü etki 1.saatte başlar ve ortalama 6 saat devam eder. Bu nedenle tedavi amaçlı kullanılması halinde mutlaka günde 4 defa uygulanmalıdır. Profilaksi gerektiren subakut açı kapanması olgularında ise günde 2 defa kullanılabilir. Jel taşıyıcılı pilokarpin bileşiği (%4)de pilogel dir, günde bir defa tatbikle 24 saat süreli GİB regülasyonu sağlar (9). İlacın iki ayrı etkisi vardır : 1) Pupillanın sfinkter kaslarına etki ile miosis yapar   2) Silier cisimdeki radier kaslara etki ile hümor aközün trabeküler dışa akımını artırır. Her ne kadar ilaç endüstrisindeki son gelişmelerden sonra glokomun tedavisinde yeri kalmadı gibi sözler söylenmesine rağmen dar açılı gözlerin ilk ilacıdır.
            Myosis etkisi nedeni ile görme alanında daralma, optik aks üzerinde bulunan lens opasiteleri nedeni ile de görmede azalma olabilir. Bundan başka silier spazma bağlı perioküler ağrı, akomodasyon spazmına bağlı myopi ve çok uzun süreli kullanıma bağlı olarak arka sineşi ve fiks pupilla gibi sorunlara da sebep olurlar.
            Yüksek myopi ve dejeneratif myopide ora serrataya olan çekme etkisi periferik retina yırtıkları ve dekolman gelişim riski taşıdığından bu gibi kişilerde kullanılması kontrendikedir. Vazodilatasyon ve enflamasyonu presipite etmesi nedeni ile de NVG ve üveite bağlı glokomlarda da kontrendikedir. Aşırı dozda kullanılması halinde pulmoner ödem, terleme, salivasyon, diare ve kusma gibi mantar zehirlenme tablosunu taklit eden entoksikasyon gözlenebilir.
            Epinefrin ile birlikte kullanılması myopide artışa, sülfasetamid ile (Optamid, Blephamid, Suprenil) kullanılması halinde de pH farkı nedeni ile pilokarpinde çökelme gözlenir.
 
            Adrenerjik Beta-reseptör Antagonistleri :
 
            ß1 ve ßolmak üzere iki adet adrenerjik beta-reseptör grubu vardır. ß1-stimülasyonun myokard üzerine kronotropik etkisi, ßstimülasyonun vasküler ve bronşial düz kasların relaksasyonuna etkisi vardır. Gözdeki etki ise hümor aköz yapımını azaltarak olmaktadır.
                        Timolol : İlk defa 1978 yılında kullanılmaya başlanmıştır (10).   Timolol maleate potent bir non-selektif beta-bloker olup hümor aköz yapımını azaltarak etki eder. Dışa akım kolaylığı üzerine etkisi yoktur. %0.25 ve %0.5’lik solüsyonlarının topikal tatbiki ile 12-24 saat etki gözlendiğinden günde 2 defa kullanılmalıdır. Kontrlateral göz üzerinde de basınç düşürücü etkisi hakkında yayınlar mevcuttur (10), ancak istatistiki anlamlılığı olmadığı da gösterilmiştir (11). Pupilla çapına, akomodasyona ve görme keskinliği üzerine etkisi yoktur. Membran stabilizasyon ve az miktarda ISA etkisi vardır.
            Piyasada çeşitli isimler altında satılmaktadır : Timoptic, Timosol, Cusimolol, Timo-comod. Bu preparatlar içinde prezervan madde içermeyen tek ilaç Timo-Comod dur. Ayrıca günde tek doz olarak kullanılabilen formları da mevcuttur : Nylol gel, Timoptic XE. Bu ilaçlar, terkiplerinde bulunan karbomer (Nyolol gel) veya gelrite (Timoptic XE) nedeni ile göz yüzeyinde daha uzun süre kalarak, sabahları günde tek damla kullanılma kolaylığı sağladıkları gibi, sistemik absorbsiyonun az olması nedeni ile de oküler ve sistemik yan etki profilleri azaltılmış olmaktadır.
                        Levobunolol :   Non-selektif beta-bloker dir. %0.5’lik hidroklorür solüsyonu mevcuttur : Betagan . Betaxolol ve timolol ile yapılan mukayeseli iki ayrı çalışmada betaxolol’den daha fazla ancak timolol’e eş değer GİB düşüklüğüne sebep olduğu ifade edilmektedir (12,13). 
                        Metipranolol :   Non-selektif beta-bloker dir. %0.1 ve %0.3’lük solüsyonları mevcuttur : Turoptin . Egzersize bağlı taşikardi üzerine olan etkisinin timololden istatistiki olarak az olduğu saptanmıştır (14). Membran stabilizasyon etkisi çok az olup, granülomatöz üveit ve paradoksal GİB artışına sebep olduğuna dair yayınlar mevcuttur (15,16). 
Carteolol : ISA etkisi olan non-selektif bir beta-bloker dir, bu nedenle daha az bradikardiye sebep olur (17). Ayrıca hidrofilik bileşik olması nedeni ile SSS penetrasyonu da azdır. %1 ve %2 hidroklorür solüsyonu mevcuttur : Carteol . İntraorbital, oküler perfüzyon ve retina kan akımında artış sağladığı ifade edilmektedir (18).  Ayrıca, nabızda fark olmaksızın, kardiak atımda artış ve sistemik vasküler resistansda azalma saptanmıştır. Ocakoğlu ve arkadaşları da çalışmalarında GİB’nda etkin azalma ve retina damar çaplarında anlamlı artış ifade etmektedirler (19). 
                        Betaxolol : Kardioselektif , yani ß1-reseptör blokeridir : Betoptic , Betoptic S . Lipofilik ve ayni zamanda yüksek suda çözünürlük etkisi vardır, ön ve arka segmente hızla yayılır. Selektif   ß1-bloker olduğundan pulmoner yan etkileri çok daha azdır (20). Yapılan çalışmalar GİB düşürücü etkisinin timolol’e göre daha az olduğunu göstermektedir (21). Ancak Ca-kanal bloker etkisi nedeni ile vazorelaksan etki ve oküler kan akımını artırıcı etkisi vardır (22-25). Oftalmik arterde resistivity indeksini azaltarak pozitif oküler hemodinamiye sebep olmakta ve NTG’lu olgularda GA’nı olumlu yönde etkilemektedir (26).
            Topikal kullanılan tüm beta-blokerlerin yalnızca damlatılan gözde değil, yaklaşık %30-40 oranında diğer gözde de GİB düşürücü etkiye sahip oldukları ve bununda sistemik absorbsiyona bağlı direkt etki ile olduğu gösterilmiştir (27).
Adrenerjik beta-reseptör antagonistlerinin basınç düşürücü etkilerini kıyaslayan Mirza ve arkadaşlarının çalışmalarında timolol %0.5, carteolol %2 ve metipranolol %0.3 ‘ün eşit olarak etkili olduklarını ifade etmişlerdir (28). Doppler görüntüleme ile vazodilatatör etkinin betaxolol de carteolol’e göre daha fazla olduğu gösterilmiştir (29). Betaxolol ve metipranolol’un sitotosik etki ile insan lökositlerinden histamin salınmasına sebep olduğu ifade edilmektedir (15,16,30).
            25 yıllık bir geçmişi olan beta-reseptör blokerleri ile oldukça fazla tecrübemiz söz konusudur. Son yıllarda geliştirilen yeni ilaçlar ve beta-blokerlerin yan etkisi nedeni ile “altın standart” olma özellikleri sarsılmaya başlamıştır. Topikal kullanım toleransı oldukca iyi olan bu grup ilaçlar günde 2 defa tek damla olarak kullanılmalıdırlar. Sistemik hipotansif etki ve uyurken GİB düşürücü etkilerinin olmaması nedeni ile akşam damlasının yatmadan en az 2 saat önce kullanılması önerilmektedir. Prekorneal müköz tabaka hasarı nedeni ile kuru göze sebep olurlar. Uzun kullanımda enflamatuar kaynaklı hücre sayısında artmaya sebep olarak da postoperatif bleb oluşumunu negatif yönde etkilerler. Yine uzun süreli kullanım ‘long-term drift’ olarak isimlendirilen reseptör doygunluğuna sebep olarak GİB düşürücü etkilerinde azalma gözlenmektedir.
            Sistemik yan etkileri de oldukca ciddi boyutlarda olarak değerlendirilebilir : Nabız sayısı ve kan basıncında azalma (Levobunolol > Timolol > Carteolol); bronşial astımın presipitasyonu, akciğer fonksiyonlarında bozulma (non-selektifler > selektifler); trigliseridlerde artma, serum HDL de azalma ender olmayan komplikasyonlardır. Yapılan çalışmalar, her iki göze damlatılan %0.5’lik iki damla timolol, sistemik hipertansiyon tedavisinde kullanılan 10mg oral doza eşittir (31). İleri yaş grubu olgularda genellikle oldukca sık görülen depresyon, düşme, emosyonel labilite ve uyku bozuklukları gibi santral sinir sistemi etkileri vardır (31). Dolayısı ile yaşlı popülasyonda nasıl etkiler yaratabileceğimizi dikkatli değerlendirmemiz gerekir. Genç olgularda da libido azalması ve impotans yaratabilir. Diabetik mellituslularda da hipoglisemiye sebep olacağından olguların uyarılması uygun olacaktır. Burun mukozası yolu ile sistemik dolanıma geçişi azaltmak için damlatma sırasında gözyaşı kesesi ve kanaliküller üzerine bir süre baskı uygulaması yapılabilir.
            İlaç etkileşimleri de çok ciddi sonuçlar yaratabilir : Beta-blokerlerin antihipertansiflerle kullanımı sistemik hipotansiyon, düşme ve senkop; timolol ve verapamil’in birlikte kullanımı şiddetli bradikardi; beta-blokerler ve bir anti-depresan olan fluvoksamin hipotansiyon ve bradikardi; beta-blokerler ve anti-diabetikler hipoglisemi ve hipertansiyona sebep olabilirler. 
 
    Adrenerjikler :
 
                        Dipivalyl epinephrine : Dipivefrin : Propine %0.1 : Epinefrin analoğudur. Yağda erime özelliği nedeni ile kornea penetrasyonu daha kolaydır. a ve β-agonist olup hümor aköz dışa akımını artırarak etki etmektedir. Etki süresi 12-24 saat olup günde 2 defa kullanılır. β-blokerler ile beraber additive etkiye sahiptir. Midriasis, afakik gözlerde kistoid maküla ödemi, allerjik konjonktivit nedeni ile kırmızı göze sebep olduklarından ender kullanılan ilaçlardandır. Uzun süreli kullanılması drenaj cerrahisinde bleb yetmezliğine sebep olduğu gösterilmiştir (32).  
                        Apraklonidine : İopidine %0.5a2 – agonisttir. Hümor aköz yapımını azaltarak etki eder. Günde 3 defa kullanılır ve β-blokerler ile sinerjik etkiye sahiptir. Ön segment laser tedavilerinden sonra oluşabilecek ani GİB yükselmelerine karşı kullanılmıştır. Midriasis, kapak retraksiyonu, göz ve burun kuruluğu, kırmızı göze sebep olduğundan pek kullanıldığı söylenemez (33).
                        Brimonidine tartrate : Alphagan %0.2  : Bu grubun en gözde ilacı, selektif a2 – agonisttir. Dual etkiye sahip olduğu ifade edilen ilaç hümor aköz yapımını azaltarak ve uveaskleral dışa akımı artırarak etki etmektedir (34). Nöron koruma etkiye sahip olduğu da ifade edilmektedir : Ratlarda oluşturulan iskemi / reperfüzyon modelinde placebo kontrollü olarak topikal ve sistemik kullanımda RGH kaybını önlediği ve yine optik sinir hasarı oluşturulmuş ratlarda hasar öncesi ve hemen sonrası intraperitonial uygulanması halinde RGH kaybını azalttığı gösterilmiştir (35,36). Ayrıca brimonidine’in mitokondrial apopitosisi önleyici etkiye sahip olduğu da ifade edilmektedir (37). Allerjik reaksiyonu daha az olmasına rağmen hastalarda halsizlik ve ağız kuruluğu yapıcı etkisi vardır (38). Çocuklarda apne etkisi olduğundan FDA tarafından yalnızca yetişkinlerde kullanılması önerilmiştir. Yapılan çalışmar GİB düşürme etkisinin betaxolol’den daha fazla (%24 vs %15), timolol ile eşit olduğu ifade edilmektedir (39,40)
            Brimonidine’in ilaç etkileşimleri de hayata mal olacak niteliktedir : MAO inhibitörleri, parkinson tedavisinde kullanılan selegilin ve antidepresan olan fenelzine ile birlikte kullanılması halinde sistemik hipertansif krize sebep olabilmektedir.   
 
 
            Karbonik Anhidraz İnhibitörleri (KAİ) :
 
            Karbonik anhidrazı inhibe ederekhümor aköz yapımını azaltırlar, ayrıca diüretik etkiye de sahiptirler. Sülfanamid bileşiği olan bu grup ilaçlardan ilk sentez edilen acetazolamide (Diazomid tab.) dir. Bundan başka methazolamide (Neptazane), dichlorphenamide (Daranide) ve ethoxzolamide vardır. Türkiye de yalnızca 250mg.lık acetazolamid tablet formu mevcuttur. Maksimum etki 2.saatte başlar ve yaklaşık 6-12 saat etkilidir. İntravenöz kullanılan 500mg.lık Diamox ampullerin etkisi 15 dakikada başlar, 30 dakikada maksimuma erişir (8,41). 
            Sistemik KAİ’nin en sık görülen yan etkisi K+ kaybına bağlı olarak gelişen parestetik şikayetlerdir. Bu nedenle düşük doz verilse dahi beraberinde mutlaka K+ replasmanı yapılmalıdır (K-enterik drj. veya Kalinor eff.tab.) . Bundan başka allerjik deri döküntüleri, metabolik asidoza bağlı nefrolitiasis, mental yetmezlik, letarji, depresyon, iştahsızlık, kilo kaybı, libido azalması, empotans, tat duyu bozukluğu, serum ürik asid artışı, gut artriti, hemorajik gastrit ve en ağır olanı da mortalite oranı %50’lere ulaşan aplastik anemi ve pansitopenidir. Bu nedenlerden dolayı sistemik KAİ’leri geçici bir dönem için kullanılırlar, kronik tedavide yeri yoktur.      
Her türlü glokom olgusunda kullanılabilen preparatın yan etkileri nedeni ile lokal kullanılabilen formları üzerinde yıllarca süren çalışmalar ilk defa 1995 de olumlu sonuçlar vermiştir. Halen kullanımda olanlar   Dorzolamide (Trusopt %2) ve brinzolamide (Azopt %1) dir.
Oldukca iyi tolere edilen topikal KAİ’leri monoterapi veya kombine tedavide de GİB etkin bir şekilde düşürmektedir. Günde 2-3 defa kullanımları, günde 2 defa kullanılan %0.5 betaxolol’e eş değer bulunmuştur (42). Muhtemelen, parsiyel CO2 basıncındaki düşmeye bağlı olarak oküler kan akımında artış ve bunun sonucunda görsel fonksiyonlarda düzelme olduğuna dair spekülasyonlar da söz konusudur (43,44).
             Heijl ve ark bir çalışmasında, OH ve PExG’lu gözlerde dorzolamid %24, timolol ile birlikte ise ilave %15’lik GİB düşmesine sebep olmuşlardır (45).
            Dorzolamid, betaxolol ve timolol mukayaseli bir yıllık bir çalışmada GİB düşürücü etkiler arasında istatistiki farklılık tesbit edilmemiştir (46). Brinzolamid de timolol gibi etkin GİB düşüklüğüne sebep olduğu, güvenli ve hastalar tarafından iyi tolere edildiği bildirilmiştir (47).
            En sık gözlenen lokal yan etkiler yanma, batma, ağızda acı tad, atopik dermatit, allerjik konjonktivit, konjonktival hiperemi ve endotel sayısı sınırda olan olgularda korneal dekompansasyon dur (48-50).   Gözdeki yanma etkisinin pH farklılığından meydana gelmekte (dorzolamid pH5.5-5.8; brinzolamid pH 7.5) ve dolayı ile bu etki dorzolamidde daha fazla gözlenmektedir (51). Geçici görme bulanıklığının da brinzolamid’de daha fazla (%20-25 vs 3.7-3.8) olmasına rağmen, genel olarak oküler rahatsızlığın brinzolamid’de daha az olduğu (%3 vs %12.2) ifade edilmektedir (52).   
            Sistemik KAİ’lerinin sebep olduğu yan etkilerin çoğunluğu topikal kullanımda gözlenmemiş olsa da nefrolitiazis olgu sunumları vardır (53). Katarakt cerrahisi sonrası GİB yükselmiş bir olgumda renal kolik’e sebep olduğuna dair şahsi bir tecrübem olmuştur.
            KAİ’leri kinidin ile birlikte kullanılması halinde ventriküler aritmi, hipotansiyon ve konjestif kalp yetmezliği ile karakterize kinidin toksitesine; digoxin ile birlikte bulantı, kusma ve aritmi ile karakterize digoksin toksisitesine sebep olabilirler. Ayrıca topikal kullanılan formların da sulfanamid derivesi olduğu unutulmamalıdır.
 
           
            Prostaglandin Analogları :
 
            Glokom tedavisinde son yıllarda geliştirilmiş ajanlardır. Prostaglandin F2a nın hayvan modellerde uveaskleral dışa akımı artırarak GİB’nı düşürdüğünün gözlenmesinden sonra bu sahadaki araştırmalar yoğunlaşmıştır (54). Günde bir defa akşamları monoterapi veya kombine tedavide kullanılırlar.
                        Unoprostone isopropyl :  (Rescula) : Kullanıma sunulmuş bu grupdaki ilk ajandır. %0.12 konsantrasyonda günde 2 defa kullanılır. Latanoprost’a göre 100 daha zayıf bir FP-reseptör agonistidir. GİB düşürücü etkinin timolol ile eşit olduğu ifade edilmektedir (55,56). Normal ve NTG olgularda hafif fakat önemli ölçüde retroorbital kan akımını artırıcı etkisinin olduğu bildirilmiştir (57,58). Konjonktival folliküller, yanma, hiperemi, iris pigmentasyonu, bulantı, kusma gibi yan etkileri vardır (55).
                        Latanoprost (PhXA41) : (Xalatan %0.005)   :    PgF2a- izopropil ester +17. konuma fenil grubunun eklenmesi ile oluşmaktadır (59). Esterlenmiş, lipofilik bir pro-ilaçtır. Korneada enzimatik hidrolize uğrayana kadar inaktif durumda kalır ve ondan sonra biolojik olarak aktif latanoprost asidi oluşur.Prostanoid reseptörlerden FP-reseptörüne karşı daha selektifdir (60). Yapılan çalışmalar günde tek dozun, günde iki kere uygulama kadar etkili olduğu ve GİB’nı daha fazla düşürdüğünü göstermektedir (%36 vs %28)(61).   İskandinavya, İngiltere, ABD ve Japonya’da yapılan 3-6 ay süren çalışmalarda günde bir defa %0.005 latanoprost’un günde iki defa uygulanan %0.5’lik timolol kadar ve hatta daha fazla GİB düşüklüğüne sebep olduğu gösterilmiştir (Tablo 1) (62-65).
Alm ve ark. çalışmalarında sabah uygulanan latanoprost, %31 oranında GİB düşüklüğüne sebep olurken akşam uygulanan ise %35 oranında düşüklüğe sebep olduğu gözlenmiştir(62).
            Pigmenter glokom olgularında etkili olurken trabeküler pigmentasyona katkıda bulunmadığı da gösterilmiştir (66). Ayrıca pediatrik glokom olgularında da etkinin değişken olduğu bildirilmektedir (67).
            Etki mekanizmasının tamamen farklı olması nedeni ile kombine tedavide de kullanılabilirler. Uveaskleral dışa akımı artıran latanoprost, uveaskleral dışa akımı bloke eden pilokarpin ile de additive etkiye sahiptir : Friström ve Nilsson’un yapmış oldukları çalışmada latanoprost tedavisine pilokarpin eklenmesi 14.günde GİB’nda ek bir %7.4, pilokarpin tedavisine latanoprost ilave edilince de ilave %14.2’lik GİB azalması tesbit edilmiştir (68).
            Timolol ile GİB kontrolu zor olan olgularda latanoprost monoterapisine geçişin, tedaviye dorzolamid ve pilokarpin eklenmesi kadar etkili olduğu bildirilmektedir (69).  Latanoprost, timolol, acetazolamide ve dipivefrin ve pilokarpin ile kombine kullanıldığında ilave GİB düşüklüğüne sebep olduğu da gösterilmiştir (70). Latanoprost, timolol ve dorzolamid’in diürnal varyasyon üzerine olan etkisini araştıran Orzalesi ve ark da latanoprostun daha etkili olduğunu ve diürnal varyasyonun oldukca düzgün bir eğri oluşturduğunu ifade etmektedirler (71).   Latanoprost’un timolol ile olan fiks kombinasyonu, ilaçların ayrı ayrı kullanımından ve dorzolamid+timolol kombinasyonundan da daha etkilidir (69).  
            Lokal yan etkileri irisde renk değişikliği, konjonktival hiperemi(%15), yanma ve batma (%40), hipertrikosis ve kirpiklerde hiperpigmentasyon, herpetik keratit, ön üveit, afakik ve arka kapsül perforasyonu olan gözlerde kistoid makula ödemi(KMÖ)dir (62-64,72). İrisdeki renk değişikliği melanogenesise bağlı olup ortalama 6 ay-1 yıl sonra açık renk ve elâ gözlerde daha belirgindir, ancak kahverengi gözler ve nevüslerde değişiklik gözlenmez. Biz de kliniğimizde, KMÖ hariç, tüm diğer lokal yan etkileri hastalarımızda saptadık. Tedirgin olmamaları için, ilaç verilirken, iris renk değişikliği konusunda hastaların bilgilendirilmesi uygun olur kanısındayım. Uzun süreli kullanımda sistemik olarak iyi tolere edilmekte, kardiovasküler sistem ve solunum sistemi üzerine anlamlı yan etki tanımlanmamakla birlikte, literatürde sistemik hypertansiyona dikkat çekilmektedir (65).  
                        Travoprost : (Travatan %0.004) :  Bir ester pro-ilaç olup korneal hidrolitik enzimler vasıtası ile asid forma dönüştürülür. FP reseptörlerine yüksek affinitesi vardır (73). Kaşıntı, oküler ağrı, hiperemi , iritis ve üveitten sorumlu EP reseptörleri(EP1,EP4) ile DP ve TP reseptörlere olan affinitesi latanoprost’dan daha düşüktür. Tüm prostanoidler gibi uveaskleral dışa akımı artırarak GİB düşürür.
            Nedland ve ark yapmış oldukları bir yıllık travoprost, latanoprost ve timolol mukayeseli çalışmada GİB düşürme başarısını, Travoprost = Latanoprost > timolol olarak, değerlendirmişler ve siyah ırkda ise travoprost’un her ikisinden de anlamlı olarak daha etkin olduğunu ifade etmişlerdir (74). Travoprost ve latanoprost karşılaştırılmasında, yine aynı çalışmada, hiperemi, görmede azalma, oküler ağrı, rahatsızlık hissi, kuru göz, kaşıntı, yabancı cisim hissi ve sistemik hipertansiyonun travoprost’ta daha fazla olurken; iris renk değişikliğinin latanopropst’ta daha fazla gözlendiği vurgulanmaktadır. Travoprost’un timolol ile karşılaştırılmalı yapılan iki ayrı geniş kapsamlı çalışmalarda GİB düşürme başarısı hep travoprost lehine bulunmuştur ( -6.5- -7.1mmHg vs -5.2- -6.8mmHg     ve   -8- -8.9mmHg vs -6.3- -7.9mmHg) (75,76). Kombine tedavide de, timolol ile birlikte uygulanması haline, 5.7-7.2mmHg’lık ilave GİB düşüklüğüne sebep olduğu bildirilmiştir (77). 
Bimatoprost : (Lumigan %0.03) :   Bir başka prostamid türevi olmakla birlikte bir pro-ilaç değildir ve serbest aside dönüşümü söz konusu değildir. Yapılan çalışmalar ilacın uveaskleral ve trabeküler dışa akımı artırarak etki ettiğini, hümör aköz yapımı üzerine etkisi olmadığını göstermiştir (78-80).  Parrish ve ark. yapmış oldukları 12-haftalık, çok merkezli ve karşılaştırılmalı bir çalışmada, her üç prostamid türevinin PAAG ve OH olgularda eşit ölçüde GİB düşürdüğünü, ancak latanoprost toleransının daha fazla olduğu ifade edilmektedir (81). Yine aynı çalışmada konjonktival hiperemi bimatoprostta en fazla, latanoprostta ise en az olduğu saptanmıştır (%68.6 vs %58 vs % 47.1). Ancak brimoprost ve latanoprost’un mukayese edildiği, 6-aylık, çok merkezli bir başka çalışmada bimatoprost’un GİB düşürücü etkisinin latanoprosttan daha fazla olduğu, konjonktival hipereminin ise brimoprost grubunda   fazla gözlendiği belirtilmektedir (%44.4 vs %20.6) (82). Noecker ve ark bir başka çalışmalarında OH veya glokomlu zencilerde, 3 ay sonunda, bimatoprost’un travoprost’a göre daha fazla GİB düşüklüğüne sebep olduğu belirtilmektedir (%34 vs %30) (83).
Diğer prostamid türevleri gibi, konjonktival hiperemiden başka, bimatoprost tedavisinin de perioküler pigmentasyon, herpes simpleks reaktivasyonu ve KMÖ gibi komplikasyonları söz konusudur (84-86). 
Her üç prostamid türevinin etki profilleri açısından birbirlerinden pek farklı olmadıkları, ancak bazı yan etkiler konusunda farklılıklar olmakla birlikte uzun süre kullanımlarda bunun da tolere edilebilir olduğu anlaşılmaktadır.  
 
            Kombine Preparatlar :
 
Timolol+Dorzolamid :(Cosopt) :  Kullanım kolaylığı getiren adrenejik beta-bloker ve KAİ ihtiva eden bir preparat. Günde iki defa kullanılır. Her aktif maddenin tüm etki ve yan etkileri bu preparatta da vardır.
Latanoprost + Timolol : (Xalacom) : Adrenerjik beta-bloker ve prostaglandin analoğu ihtiva eder. Halen ülkemizde bulunmamaktadır (YENİ NOT: Aralık 2005 den beri bulunmaktadır).
 
 
            Nöron Koruma :
 
Her ne kadar GİB düşürücü tedavinin indirekt nöron koruma sağladığı ifade edilse dahi, gerçek anlamda nöron koruma, intraoküler basınç düşürücü etkiden bağımsız olarak glokomatöz optik nöropatinin potansiyel tedavisidir. Burada esas amaç hasarlı hücrenin ölümüne mani olmak veya sağlıklı hücrenin korunması ile yeterli görsel fonksiyon için RGH’lerinin fonksiyonel ve yapısal özelliklerinin devamının sağlanmasıdır. Bunun için de nöron koruyucunun hedef dokuya ulaşması ve hatta yeterli miktarlarda ulaşması gerekmektedir. Nöron koruma çalışmaları içinde birçok madde denenmiş ve halen de denenmektedir (Tablo 2) (87-90). Bunlar içinde ümit vaad edenler memantine, flupirtine, CP 101-606 ve nimodipine dir.
NMDA Antagonistleri
Memantine
Phencyclidine deriveleri
Flupirtine
Dexanabinol
CP 101-606
Nörotrofinler
‘Brain Drived Neurotrophic Factor'
‘Glial Drived Neurotrophic Factor'
‘Nerve Growth Factor'
‘Hepatocyte Growth Factor'
‘Heat Shock Proteins'
NOS inhibitörleri
Aminoguanidine
7-nitroindazole
Ca2+ kanal blokerleri
Nifidipine
Flunarizine HCl
Verapamil
Nimodipine
Brovincamine
Amlodipine
Antioksidanlar
Vit-E & B-12
Catalase
EGB 761
Superoxide dismutase
Koruyucu otoimmünite
Mitokondrial membran permeabilite azaltılması
5-HT blokerleri
Kolinesteraz inhibitörleri
Antienflamatuarlar

Elimizde hali hazırda bulunan ve glokomun tedavisinde kullanmakta olduğumuz bazı ilaçların da nöron koruyucu etkilerinden söz edilmektedir :
Unoprostone : Doza bağımlı olarak etki gösterdiği, hayvan modellerinde glutamat stimülasyonunu inhibe ettiği ve vazoreleksan etki gösterdiği ifade edilmektedir (91).
Adrenerjik beta-blokerler : Analik metodlar ve rat retina kültürleri kullanılarak beta-blokerlerin Ca2+ kanal blokeri oldukları ve bu etkinin betaxolol’de en fazla (Betaxolol > Metipranolol > Timolol) olduğu belirtilmektedir (22-25,92). 
Brimonidine :  Yukarıda da belirttiğim gibi, ratlarda iskemi-reperfüzyon modelinde yapılan çalışmalarda, topikal ve sistemik uygulamada, placebo kontrollere göre RGH kaybını önlemede etkin olduğu (35) ; ayrıca optik sinir hasarı yapılmış ratlarda hasar öncesi ve hemen sonrası intraperitonial uygulamaları RGH kaybını azalttığı belirtilmektedir (36). Tatton ve ark da brimodine’in mitokondrial apopitosisi önleyici etkiye sahip olduğunu ifade etmişlerdir (37). 
Ancak, görüldüğü gibi çalışmaların çok büyük bir kısmı deneysel aşamada veya kısa süreli ve az sayıda olgularda elde edilenleri içermektedir. Bir maddenin nöron koruma özelliğinin kanıtlanması için çok sayıda olguda ve uzun süreli çalışmalara ihtiyaç vardır.
Şu anki bilgilerimiz ve imkanlarımız içinde hedef basınca ulaşabilmek için, topikal olarak uyguladığımız bu ilaçların, tek, ikili ve üçlü ve hatta dörtlü kombinasyonlar şeklinde kullanılması mümkündür. Ancak, glokomlu olguların genellikle yaşlı ve hiçbir şikayetleri olmadığını düşünecek olursak, ilaç adedi arttıkca, bunların muntazam olarak kullanılamayacağını daima akılda tutmak gerekir. Olgular sıklıkla kontrole gelecekleri döneme yakın ilaçlarını daha muntazam kullanırlar. Bizler de takibi yalnızca GİB kontrolleri ile yapacak olursak, hastanın ihmaline bir de bizlerin ihmali eklenmiş olacaktır. Burada karşımıza bir başka kavram daha çıkmaktadır : “Hasta uyumu” .  
Glokom günlük yaşamı hem görmenin kötüleşmesi, hem de tedavisi yolu ile etkiler. Tedavinin temel hedefi olguların yaşam süresince yeterli görmelerinin sürdürülmesi ve görme kaybının önlenmesidir. Dolayısı ile, uygulanan tedavi yaklaşımı hastanın yaşam kalitesini negatif yönde etkilememelidir. Görme yetersizliği, GİB değerlerine ilişkin endişeler, preparatların genel ve bilhassa lokal yan etkileri, ilaç sayısı, ilaçların kullanım sıklığı ve zamanı, ilaçların maliyeti, olgunun yaşı, kültür düzeyi, hastalığının bilincinde olması hasta uyumunu etkileyen başlıca faktörlerdir. Görme kalitesinin, glokom olgularının psikolojik eğitimine bağlı olduğu da unutulmamalıdır. Tedaviye uyumun iyi olduğu olgularda hastanın körlük beklentisi ile korkutulması hiçbir etik anlayışla bağdaşmaz. Bizlere düşen sorumluluk da hasta uyumunu kolaylaştırıcı tedavi planlama ve uygulamasını yapmak ve olgunun yaşam boyu kabul edilebilir düzeydeki görme kalitesi hedefine ulaşabileceğine olan güvenini sürdürmektir.
Ekonomik koşulların iyi olduğu ülkelerde dahi tedavi maliyeti hesaplamaları yapılmaktadır (93,94). Ülkemizde de bu gibi çabaların gösterilmesi gereğine inanmaktayım. Bu nedenle Mart 2004 itibarı ile elde etmiş olduğum glokom ilaç fiatlarına göre tedavi maliyet hesabı yapmaya çalıştım (Tablo 3)(Orijinal yayında veya DVD de mevcuttur). Bu tabloya firmaların tepki göstereceklerini de düşündüm, ancak açıklık ve/veya gerçeklerin bu ülke ve bu ülkenin vatandaşı olarak yaşayanlar için gerekli olduğuna inanmaktayım.

Glokomun medikal tedavisinde hasta uyumunun önemi kadar, tedavinin glokomun tipi ile de uyumlu olması gerekir. Örneğin periferik iridotomisi olmayan dar açılı bir gözde kolinerjik dışında bir preparat kullanılması, enflame bir gözde (NVG, üveitik glokom, hemorajik glokom) pilokarpin veya prostaglandin analoglarının kullanılmasının düşünülmemesi gerekir. Myopik gözde kolinerjik kullanımı, iki adrenerjik beta-reseptör blokerinin veya KAİ’nün birlikte kullanılması, kombine preparat ile aynı gruptan bir ilacın birlikte uygulanması da hasta-hekim güven ve uyumunu negatif yönde etkileyen unsurlardır.
Medikal tedavinin uzun süreli kullanımının kornea ve konjontiva üzerine de olumsuz etkilerinin olduğu ve bununda glokom cerrahi başarı oranına negatif etkisi olduğu gösterilmiştir (95-98).
Son yıllardaki yoğun çalışmalar, ilaç çeşitliliğini artırdığı gibi kavramlarda da gelişme ve/veya değişmelere sebep olmaktadır. Körlük nedenleri arasında ilk sıralarda bulunan glokoma çare arayışlarının mutlulukla sonuçlanacağı inancındayım.

(T.Klinikleri Oftalmoloji Dergisi 2004 Glokom Özel sayısında yayınlanmıştır)


    LASER TEDAVİSİ
 -        
Laser Trabeküloplasti
-        
Selektif Laser Trabeküloplasti

-         Siklofotokoagülasyon
               + Transskleral
               + Transpupiller
               + Endo-siklofotokoagülasyon
-        
Gonioplasti (Şematik Resim)
-        
Nd:YAG İridotomi    


       CERRAHİ  TEDAVİ
Ø 
Glokomda Sitostatik Ajanlar
Ø 
Trabeküler Cerrahide MMC
Ø 
MMC+Trabekülektomi
Ø 
Yarayeri İyileşmesi
Ø 
LSL ve Bleb Revizyonu
Ø  
Shunt Cerrahisi
Ø  
Kombine Cerrahi

                    BAĞLANTILAR ve DETAYLAR ORİJİNAL  DVD de MEVCUTTUR.

 
 
  Bugün 20 ziyaretçi (47 klik) kişi burdaydı! Sitedeki fotoğraflar site sahibinden izin almadan kullanılamaz...  
 
Bu web sitesi ücretsiz olarak Bedava-Sitem.com ile oluşturulmuştur. Siz de kendi web sitenizi kurmak ister misiniz?
Ücretsiz kaydol