Mao ve ark. yapmış oldukları 55 olguluk bir çalışmada GİB değerlerinin 18 mmHg ve üzerinde hastalıkda stabilizasyon sağlanamamaktadır (Şekil 6) (4). Holmin ve ark. ile Pohjanpelto’nun ayrı ayrı yapmış oldukları çalışmalarda da GİB’nın 20 mmHg ve civarında olarak takip edilen olguların %80’inde görme alanı kayıplarının devam ettiğini göstermişlerdir (5,6).
Hedef GİB’nın olgunun ve gözün özelliklerine göre belirlenen, 24 saati kapsayan dinamik bir değer olduğu, hedef basınca ulaşırken tedavinin hastanın diğer sistemlerini ve yaşam kalitesini etkilememesi, hastanın takibinde bulgular tekrar gözden geçirilerek hedef basıncın sürekliliğinin sağlanması gerekliliği unutulmamalıdır.
Hiller ve ark 1764 olguluk çalışmalarında, glokom veya GİB yükseklik hikayesi olan olgularda yaşam süresinin daha kısa olduğu ve yaşama etki eden yaş, hipertansiyon, DM, kilo ve sigara içimi gibi risk faktörleri dikkate alındığı zaman dahi oranın istatistiki olarak anlamlı olduğunu göstermişlerdir (7).
Glokomun tedavisinde amaçlarımızdan birine ulaşabilmek için kullanabileceğimiz ilaç çeşitliliği her yıl artmaktadır. Kavramlardaki değişiklikler de glokomu ve glokomun medikal tedavisini daha da karmaşık hale getirmektedir. Medikal tedavide kullanmakta olduğumuz ilaçları şu şekilde gruplandırabiliriz :
I. Parasempatomimetikler = Kolinerjikler
II. Adrenerjik beta-reseptör antagonistleri
III. Adrenerjikler
IV. Karbonik anhidraz inhibitörleri
V. Prostaglandin analogları
Parasempatomimetikler = Kolinerjikler :
Pilokarpin : Doğal bir alkoloid olup Güney Amerika’da yetişen Pilocarpus jaborandi ve Pilocarpus microphyllus bitki yapraklarından elde edilen pilokarpik asidin bir laktonudur. İlk defa 1876 da Weber tarafından kullanılmıştır (8). Direkt etkili bir kolinerjik olup, halen piyasada HCl tuz solüsyonu %2 ve 4 konsantrasyonlarında vardır (Pilosed ve Pilomin). Myotik etki 15.dakikada, basınç düşürücü etki 1.saatte başlar ve ortalama 6 saat devam eder. Bu nedenle tedavi amaçlı kullanılması halinde mutlaka günde 4 defa uygulanmalıdır. Profilaksi gerektiren subakut açı kapanması olgularında ise günde 2 defa kullanılabilir. Jel taşıyıcılı pilokarpin bileşiği (%4)de pilogel dir, günde bir defa tatbikle 24 saat süreli GİB regülasyonu sağlar (9). İlacın iki ayrı etkisi vardır : 1) Pupillanın sfinkter kaslarına etki ile miosis yapar 2) Silier cisimdeki radier kaslara etki ile hümor aközün trabeküler dışa akımını artırır. Her ne kadar ilaç endüstrisindeki son gelişmelerden sonra glokomun tedavisinde yeri kalmadı gibi sözler söylenmesine rağmen dar açılı gözlerin ilk ilacıdır.
Myosis etkisi nedeni ile görme alanında daralma, optik aks üzerinde bulunan lens opasiteleri nedeni ile de görmede azalma olabilir. Bundan başka silier spazma bağlı perioküler ağrı, akomodasyon spazmına bağlı myopi ve çok uzun süreli kullanıma bağlı olarak arka sineşi ve fiks pupilla gibi sorunlara da sebep olurlar.
Yüksek myopi ve dejeneratif myopide ora serrataya olan çekme etkisi periferik retina yırtıkları ve dekolman gelişim riski taşıdığından bu gibi kişilerde kullanılması kontrendikedir. Vazodilatasyon ve enflamasyonu presipite etmesi nedeni ile de NVG ve üveite bağlı glokomlarda da kontrendikedir. Aşırı dozda kullanılması halinde pulmoner ödem, terleme, salivasyon, diare ve kusma gibi mantar zehirlenme tablosunu taklit eden entoksikasyon gözlenebilir.
Epinefrin ile birlikte kullanılması myopide artışa, sülfasetamid ile (Optamid, Blephamid, Suprenil) kullanılması halinde de pH farkı nedeni ile pilokarpinde çökelme gözlenir.
Adrenerjik Beta-reseptör Antagonistleri :
ß1 ve ß2 olmak üzere iki adet adrenerjik beta-reseptör grubu vardır. ß1-stimülasyonun myokard üzerine kronotropik etkisi, ß2 stimülasyonun vasküler ve bronşial düz kasların relaksasyonuna etkisi vardır. Gözdeki etki ise hümor aköz yapımını azaltarak olmaktadır.
Timolol : İlk defa 1978 yılında kullanılmaya başlanmıştır (10). Timolol maleate potent bir non-selektif beta-bloker olup hümor aköz yapımını azaltarak etki eder. Dışa akım kolaylığı üzerine etkisi yoktur. %0.25 ve %0.5’lik solüsyonlarının topikal tatbiki ile 12-24 saat etki gözlendiğinden günde 2 defa kullanılmalıdır. Kontrlateral göz üzerinde de basınç düşürücü etkisi hakkında yayınlar mevcuttur (10), ancak istatistiki anlamlılığı olmadığı da gösterilmiştir (11). Pupilla çapına, akomodasyona ve görme keskinliği üzerine etkisi yoktur. Membran stabilizasyon ve az miktarda ISA etkisi vardır.
Piyasada çeşitli isimler altında satılmaktadır : Timoptic, Timosol, Cusimolol, Timo-comod. Bu preparatlar içinde prezervan madde içermeyen tek ilaç Timo-Comod dur. Ayrıca günde tek doz olarak kullanılabilen formları da mevcuttur : Nylol gel, Timoptic XE. Bu ilaçlar, terkiplerinde bulunan karbomer (Nyolol gel) veya gelrite (Timoptic XE) nedeni ile göz yüzeyinde daha uzun süre kalarak, sabahları günde tek damla kullanılma kolaylığı sağladıkları gibi, sistemik absorbsiyonun az olması nedeni ile de oküler ve sistemik yan etki profilleri azaltılmış olmaktadır.
Levobunolol : Non-selektif beta-bloker dir. %0.5’lik hidroklorür solüsyonu mevcuttur : Betagan . Betaxolol ve timolol ile yapılan mukayeseli iki ayrı çalışmada betaxolol’den daha fazla ancak timolol’e eş değer GİB düşüklüğüne sebep olduğu ifade edilmektedir (12,13).
Metipranolol : Non-selektif beta-bloker dir. %0.1 ve %0.3’lük solüsyonları mevcuttur : Turoptin . Egzersize bağlı taşikardi üzerine olan etkisinin timololden istatistiki olarak az olduğu saptanmıştır (14). Membran stabilizasyon etkisi çok az olup, granülomatöz üveit ve paradoksal GİB artışına sebep olduğuna dair yayınlar mevcuttur (15,16).
Carteolol : ISA etkisi olan non-selektif bir beta-bloker dir, bu nedenle daha az bradikardiye sebep olur (17). Ayrıca hidrofilik bileşik olması nedeni ile SSS penetrasyonu da azdır. %1 ve %2 hidroklorür solüsyonu mevcuttur : Carteol . İntraorbital, oküler perfüzyon ve retina kan akımında artış sağladığı ifade edilmektedir (18). Ayrıca, nabızda fark olmaksızın, kardiak atımda artış ve sistemik vasküler resistansda azalma saptanmıştır. Ocakoğlu ve arkadaşları da çalışmalarında GİB’nda etkin azalma ve retina damar çaplarında anlamlı artış ifade etmektedirler (19).
Betaxolol : Kardioselektif , yani ß1-reseptör blokeridir : Betoptic , Betoptic S . Lipofilik ve ayni zamanda yüksek suda çözünürlük etkisi vardır, ön ve arka segmente hızla yayılır. Selektif ß1-bloker olduğundan pulmoner yan etkileri çok daha azdır (20). Yapılan çalışmalar GİB düşürücü etkisinin timolol’e göre daha az olduğunu göstermektedir (21). Ancak Ca-kanal bloker etkisi nedeni ile vazorelaksan etki ve oküler kan akımını artırıcı etkisi vardır (22-25). Oftalmik arterde resistivity indeksini azaltarak pozitif oküler hemodinamiye sebep olmakta ve NTG’lu olgularda GA’nı olumlu yönde etkilemektedir (26).
Topikal kullanılan tüm beta-blokerlerin yalnızca damlatılan gözde değil, yaklaşık %30-40 oranında diğer gözde de GİB düşürücü etkiye sahip oldukları ve bununda sistemik absorbsiyona bağlı direkt etki ile olduğu gösterilmiştir (27).
Adrenerjik beta-reseptör antagonistlerinin basınç düşürücü etkilerini kıyaslayan Mirza ve arkadaşlarının çalışmalarında timolol %0.5, carteolol %2 ve metipranolol %0.3 ‘ün eşit olarak etkili olduklarını ifade etmişlerdir (28). Doppler görüntüleme ile vazodilatatör etkinin betaxolol de carteolol’e göre daha fazla olduğu gösterilmiştir (29). Betaxolol ve metipranolol’un sitotosik etki ile insan lökositlerinden histamin salınmasına sebep olduğu ifade edilmektedir (15,16,30).
25 yıllık bir geçmişi olan beta-reseptör blokerleri ile oldukça fazla tecrübemiz söz konusudur. Son yıllarda geliştirilen yeni ilaçlar ve beta-blokerlerin yan etkisi nedeni ile “altın standart” olma özellikleri sarsılmaya başlamıştır. Topikal kullanım toleransı oldukca iyi olan bu grup ilaçlar günde 2 defa tek damla olarak kullanılmalıdırlar. Sistemik hipotansif etki ve uyurken GİB düşürücü etkilerinin olmaması nedeni ile akşam damlasının yatmadan en az 2 saat önce kullanılması önerilmektedir. Prekorneal müköz tabaka hasarı nedeni ile kuru göze sebep olurlar. Uzun kullanımda enflamatuar kaynaklı hücre sayısında artmaya sebep olarak da postoperatif bleb oluşumunu negatif yönde etkilerler. Yine uzun süreli kullanım ‘long-term drift’ olarak isimlendirilen reseptör doygunluğuna sebep olarak GİB düşürücü etkilerinde azalma gözlenmektedir.
Sistemik yan etkileri de oldukca ciddi boyutlarda olarak değerlendirilebilir : Nabız sayısı ve kan basıncında azalma (Levobunolol > Timolol > Carteolol); bronşial astımın presipitasyonu, akciğer fonksiyonlarında bozulma (non-selektifler > selektifler); trigliseridlerde artma, serum HDL de azalma ender olmayan komplikasyonlardır. Yapılan çalışmalar, her iki göze damlatılan %0.5’lik iki damla timolol, sistemik hipertansiyon tedavisinde kullanılan 10mg oral doza eşittir (31). İleri yaş grubu olgularda genellikle oldukca sık görülen depresyon, düşme, emosyonel labilite ve uyku bozuklukları gibi santral sinir sistemi etkileri vardır (31). Dolayısı ile yaşlı popülasyonda nasıl etkiler yaratabileceğimizi dikkatli değerlendirmemiz gerekir. Genç olgularda da libido azalması ve impotans yaratabilir. Diabetik mellituslularda da hipoglisemiye sebep olacağından olguların uyarılması uygun olacaktır. Burun mukozası yolu ile sistemik dolanıma geçişi azaltmak için damlatma sırasında gözyaşı kesesi ve kanaliküller üzerine bir süre baskı uygulaması yapılabilir.
İlaç etkileşimleri de çok ciddi sonuçlar yaratabilir : Beta-blokerlerin antihipertansiflerle kullanımı sistemik hipotansiyon, düşme ve senkop; timolol ve verapamil’in birlikte kullanımı şiddetli bradikardi; beta-blokerler ve bir anti-depresan olan fluvoksamin hipotansiyon ve bradikardi; beta-blokerler ve anti-diabetikler hipoglisemi ve hipertansiyona sebep olabilirler.
Adrenerjikler :
Dipivalyl epinephrine : Dipivefrin : Propine %0.1 : Epinefrin analoğudur. Yağda erime özelliği nedeni ile kornea penetrasyonu daha kolaydır. a ve β-agonist olup hümor aköz dışa akımını artırarak etki etmektedir. Etki süresi 12-24 saat olup günde 2 defa kullanılır. β-blokerler ile beraber additive etkiye sahiptir. Midriasis, afakik gözlerde kistoid maküla ödemi, allerjik konjonktivit nedeni ile kırmızı göze sebep olduklarından ender kullanılan ilaçlardandır. Uzun süreli kullanılması drenaj cerrahisinde bleb yetmezliğine sebep olduğu gösterilmiştir (32).
Apraklonidine : İopidine %0.5 : a2 – agonisttir. Hümor aköz yapımını azaltarak etki eder. Günde 3 defa kullanılır ve β-blokerler ile sinerjik etkiye sahiptir. Ön segment laser tedavilerinden sonra oluşabilecek ani GİB yükselmelerine karşı kullanılmıştır. Midriasis, kapak retraksiyonu, göz ve burun kuruluğu, kırmızı göze sebep olduğundan pek kullanıldığı söylenemez (33).
Brimonidine tartrate : Alphagan %0.2 : Bu grubun en gözde ilacı, selektif a2 – agonisttir. Dual etkiye sahip olduğu ifade edilen ilaç hümor aköz yapımını azaltarak ve uveaskleral dışa akımı artırarak etki etmektedir (34). Nöron koruma etkiye sahip olduğu da ifade edilmektedir : Ratlarda oluşturulan iskemi / reperfüzyon modelinde placebo kontrollü olarak topikal ve sistemik kullanımda RGH kaybını önlediği ve yine optik sinir hasarı oluşturulmuş ratlarda hasar öncesi ve hemen sonrası intraperitonial uygulanması halinde RGH kaybını azalttığı gösterilmiştir (35,36). Ayrıca brimonidine’in mitokondrial apopitosisi önleyici etkiye sahip olduğu da ifade edilmektedir (37). Allerjik reaksiyonu daha az olmasına rağmen hastalarda halsizlik ve ağız kuruluğu yapıcı etkisi vardır (38). Çocuklarda apne etkisi olduğundan FDA tarafından yalnızca yetişkinlerde kullanılması önerilmiştir. Yapılan çalışmar GİB düşürme etkisinin betaxolol’den daha fazla (%24 vs %15), timolol ile eşit olduğu ifade edilmektedir (39,40)
Brimonidine’in ilaç etkileşimleri de hayata mal olacak niteliktedir : MAO inhibitörleri, parkinson tedavisinde kullanılan selegilin ve antidepresan olan fenelzine ile birlikte kullanılması halinde sistemik hipertansif krize sebep olabilmektedir.
Karbonik Anhidraz İnhibitörleri (KAİ) :
Karbonik anhidrazı inhibe ederekhümor aköz yapımını azaltırlar, ayrıca diüretik etkiye de sahiptirler. Sülfanamid bileşiği olan bu grup ilaçlardan ilk sentez edilen acetazolamide (Diazomid tab.) dir. Bundan başka methazolamide (Neptazane), dichlorphenamide (Daranide) ve ethoxzolamide vardır. Türkiye de yalnızca 250mg.lık acetazolamid tablet formu mevcuttur. Maksimum etki 2.saatte başlar ve yaklaşık 6-12 saat etkilidir. İntravenöz kullanılan 500mg.lık Diamox ampullerin etkisi 15 dakikada başlar, 30 dakikada maksimuma erişir (8,41).
Sistemik KAİ’nin en sık görülen yan etkisi K+ kaybına bağlı olarak gelişen parestetik şikayetlerdir. Bu nedenle düşük doz verilse dahi beraberinde mutlaka K+ replasmanı yapılmalıdır (K-enterik drj. veya Kalinor eff.tab.) . Bundan başka allerjik deri döküntüleri, metabolik asidoza bağlı nefrolitiasis, mental yetmezlik, letarji, depresyon, iştahsızlık, kilo kaybı, libido azalması, empotans, tat duyu bozukluğu, serum ürik asid artışı, gut artriti, hemorajik gastrit ve en ağır olanı da mortalite oranı %50’lere ulaşan aplastik anemi ve pansitopenidir. Bu nedenlerden dolayı sistemik KAİ’leri geçici bir dönem için kullanılırlar, kronik tedavide yeri yoktur.
Her türlü glokom olgusunda kullanılabilen preparatın yan etkileri nedeni ile lokal kullanılabilen formları üzerinde yıllarca süren çalışmalar ilk defa 1995 de olumlu sonuçlar vermiştir. Halen kullanımda olanlar Dorzolamide (Trusopt %2) ve brinzolamide (Azopt %1) dir.
Oldukca iyi tolere edilen topikal KAİ’leri monoterapi veya kombine tedavide de GİB etkin bir şekilde düşürmektedir. Günde 2-3 defa kullanımları, günde 2 defa kullanılan %0.5 betaxolol’e eş değer bulunmuştur (42). Muhtemelen, parsiyel CO2 basıncındaki düşmeye bağlı olarak oküler kan akımında artış ve bunun sonucunda görsel fonksiyonlarda düzelme olduğuna dair spekülasyonlar da söz konusudur (43,44).
Heijl ve ark bir çalışmasında, OH ve PExG’lu gözlerde dorzolamid %24, timolol ile birlikte ise ilave %15’lik GİB düşmesine sebep olmuşlardır (45).
Dorzolamid, betaxolol ve timolol mukayaseli bir yıllık bir çalışmada GİB düşürücü etkiler arasında istatistiki farklılık tesbit edilmemiştir (46). Brinzolamid de timolol gibi etkin GİB düşüklüğüne sebep olduğu, güvenli ve hastalar tarafından iyi tolere edildiği bildirilmiştir (47).
En sık gözlenen lokal yan etkiler yanma, batma, ağızda acı tad, atopik dermatit, allerjik konjonktivit, konjonktival hiperemi ve endotel sayısı sınırda olan olgularda korneal dekompansasyon dur (48-50). Gözdeki yanma etkisinin pH farklılığından meydana gelmekte (dorzolamid pH5.5-5.8; brinzolamid pH 7.5) ve dolayı ile bu etki dorzolamidde daha fazla gözlenmektedir (51). Geçici görme bulanıklığının da brinzolamid’de daha fazla (%20-25 vs 3.7-3.8) olmasına rağmen, genel olarak oküler rahatsızlığın brinzolamid’de daha az olduğu (%3 vs %12.2) ifade edilmektedir (52).
Sistemik KAİ’lerinin sebep olduğu yan etkilerin çoğunluğu topikal kullanımda gözlenmemiş olsa da nefrolitiazis olgu sunumları vardır (53). Katarakt cerrahisi sonrası GİB yükselmiş bir olgumda renal kolik’e sebep olduğuna dair şahsi bir tecrübem olmuştur.
KAİ’leri kinidin ile birlikte kullanılması halinde ventriküler aritmi, hipotansiyon ve konjestif kalp yetmezliği ile karakterize kinidin toksitesine; digoxin ile birlikte bulantı, kusma ve aritmi ile karakterize digoksin toksisitesine sebep olabilirler. Ayrıca topikal kullanılan formların da sulfanamid derivesi olduğu unutulmamalıdır.
Prostaglandin Analogları :
Glokom tedavisinde son yıllarda geliştirilmiş ajanlardır. Prostaglandin F2a nın hayvan modellerde uveaskleral dışa akımı artırarak GİB’nı düşürdüğünün gözlenmesinden sonra bu sahadaki araştırmalar yoğunlaşmıştır (54). Günde bir defa akşamları monoterapi veya kombine tedavide kullanılırlar.
Unoprostone isopropyl : (Rescula) : Kullanıma sunulmuş bu grupdaki ilk ajandır. %0.12 konsantrasyonda günde 2 defa kullanılır. Latanoprost’a göre 100 daha zayıf bir FP-reseptör agonistidir. GİB düşürücü etkinin timolol ile eşit olduğu ifade edilmektedir (55,56). Normal ve NTG olgularda hafif fakat önemli ölçüde retroorbital kan akımını artırıcı etkisinin olduğu bildirilmiştir (57,58). Konjonktival folliküller, yanma, hiperemi, iris pigmentasyonu, bulantı, kusma gibi yan etkileri vardır (55).
Latanoprost (PhXA41) : (Xalatan %0.005) : PgF2a- izopropil ester +17. konuma fenil grubunun eklenmesi ile oluşmaktadır (59). Esterlenmiş, lipofilik bir pro-ilaçtır. Korneada enzimatik hidrolize uğrayana kadar inaktif durumda kalır ve ondan sonra biolojik olarak aktif latanoprost asidi oluşur.Prostanoid reseptörlerden FP-reseptörüne karşı daha selektifdir (60). Yapılan çalışmalar günde tek dozun, günde iki kere uygulama kadar etkili olduğu ve GİB’nı daha fazla düşürdüğünü göstermektedir (%36 vs %28)(61). İskandinavya, İngiltere, ABD ve Japonya’da yapılan 3-6 ay süren çalışmalarda günde bir defa %0.005 latanoprost’un günde iki defa uygulanan %0.5’lik timolol kadar ve hatta daha fazla GİB düşüklüğüne sebep olduğu gösterilmiştir (Tablo 1) (62-65).
