GÖZ HASTALIKLARI ATLASI - GLOKOMLAR- Tanım ve Risk Faktörleri

TANIM
Halk arasında ‘Karasu’ olarak bilinen glokom, kişinin gözünün tolere edebileceğinden daha fazla olan göziçi basıncının (GİB) meydana getirdiği hasar olarak tanımlanabilir. Veya retina ganglion hücrelerinin kaybının az veya çok oranda GİB yüksekliğinden etkilenerek yaşa bağlı harabiyetin üzerinde olması halinde ortaya çıkan patolojik tablo olarak da ifade edilebilir. Bu hasar başlıca optik sinir çukurlaşması ve görme alanında spesifik görme alanı bozuklukları olarak gözlenir. Olguların çok büyük bir çoğunluğunda GİB yüksek (> 20mmHg) olmakla beraber bir kısım olguda GİB normal kabul edilebilir sınırlar içinde olmasına rağmen yine de bu spesifik bulguların gözlenebilmesi söz konusu olabilmektedir. Bu durumda düşük veya normal tansiyonlu glokom (NTG)’lardan bahsedilir. Bazı olgularda da GİB normal sınırların biraz üzerinde olmasına rağmen optik sinir başında ve görme alanında hiçbir glokomatöz bulgu tesbit edilemez ki, bu durum da oküler hipertansiyon (OH) olarak tanımlanır. OH olgularının glokoma dönüşmesi söz konusu olabilmektedir. Ancak bu oran çok düşüktür (her yıl olguların %1’i).

     Bu tanımlamalardan anlaşıldığı gibi glokomatöz değişiklikler yalnızca GİB yüksekliğine (mekanik teori) bağlı olarak gelişmemektedir. Uzun yıllardır tek kabul gören mekanik teori NTG olgularının gelişimini açıklayamamaktadır. Yapılan doppler ultrasonografik çalışmalar bunun optik sinir başının vasküler dolanım yetmezliğine bağlı olarak geliştiğini ortaya koymaktadır (vasküler teori).   Ancak şu anki bilgilerimiz ve imkanlarımız dahilinde glokomla mücadelede tek seçeneğimiz GİB’na müdahale etmekten ileri gidememektedir.
     GİB değerini tayin eden en önemli faktör hümör aköz yapımı ve bunun dışa akımına karşı oluşan dirençlerin etkilerine bağlıdır.
     GİB’nın tolerans seviyelerinin üzerine çıkması halinde ilk etkilenenler retina ganglion hücreleridir (RGH). Bu hücrelerin harabiyeti halinde retina sinir liflerinde (RSL) atrofi ve optik sinir başında glokoma spesifik harabiyetlerin ortaya çıkması söz konusu olacaktır. Sinir liflerinde meydana gelen atrofi aynı zamanda görme alanına direkt olarak yansıyarak tipik bulgular ortaya çıkacaktır. Yapılan klinikopatolojik araştırmalar ganglion hücrelerindeki harabiyet %50 oranına ulaşınca sinir liflerindeki harabiyetin ortaya çıktığını ve yine RSL’deki atrofinin %40-50’ye varması halinde de görme alanı bozukluklarının tesbit edilebileceği ortaya konmuştur.   Buradan da anlaşılabileceği gibi, bizler glokomu klinik olarak tam tanımladığımızda optik sinir aksonlarından oldukca büyük bir kısmının atrofiye uğradığı gerçeği ile karşı karşıya olduğumuzu unutmamalıyız. Yine yapılan araştırmalar göstermiştir ki glokom hasarına sebep olan mekanizmanın tetiğinin çekilmesi ile meydana gelecek olan retina ganglion hücre harabiyeti normal yaşa bağlı hücre harabiyetinden daha hızlı bir şekilde ilerleme gösterme eğilimine girecektir.

       RİSK FAKTÖRLERİ : VASKÜLER OLMAYAN
    Glokom dünyada körlük nedenleri arasında ilk sıralarda yer alır. Kırk yaşın üzerindeki popülasyonun %1’ini etkilerken, 80 yaşın üzerinde %14’lere kadar ulaşır. Glokom olgularının yaklaşık %10’unda da körlük geliştiği bilinmektedir.

Glokom çukurlaşması olarak bilinen karakteristik optik disk değişikliği, retina sinir liflerinde kayıp ile birlikte görme alanı ve görme kaybına sebebiyet veren optik sinir başının bir hastalığıdır. Glokom ile ilgili temel kavramlarda son yıllarda önemli değişiklikler söz konusudur. Hastalığın sebebi çok faktörlü olup ancak kısmen anlaşılmıştır. Bu yazıda sonuçta optik nöropatiye sebep olan vasküler olmayan değişik risk faktörlerinden söz edilecektir.

GÖZİÇİ BASINCI (GİB) : Geleneksel anlayışa göre yükselmiş GİB hastalığın esasını oluşturmaktadır. Ancak şu anki bilgilerimize göre GİB glokomatöz hasara sebep olan tek faktör değil fakat bilinen en önemli risk faktörüdür ve şu anki bilgilerimiz dahilinde de tedavi edilebilir tek faktördür. Bu bağlamda 2 ayrı klinik antitenin de çok iyi bilinmesi gerekir: 1) Açık açı, yüksek GİB, normal disk ve normal görme alanı ile karakterize oküler hipertansiyon (OH), 2) Açık açı, normal kabul edilen sınırlar içinde GİB, fakat tipik disk ve görme alanı değişiklikleri ile karakterize normal tansiyonlu glokom (NTG). Bu klinik tablolara göre şunları ifade etmek mümkündür: Değişik GİB değerlerine karşı kişilerin değişik toleransları vardır ve glokomatöz optik nöropatinin, mekanik teorinin temelini oluşturan GİB yüksekliğinden başka nedenleri de vardır.

Quigley ve ark. 1980’li yıllarda primat gözlerde yapmış olduğu çalışmalarda GİB artışının skleral lamina kribroza seviyesinde aksonal akımı bloke ettiğini, bir hafta devam eden böyle bir yüksekliğin disk ön yüzündeki sinir liflerinde kayıp ile birlikte lamina kribrozanın arkaya ve yanlara hareketine bağlı olarak optik çukurlukta artış yaptığını gözlemişlerdir. Aynı olay elektron mikroskopik çalışmalarla insan gözünde de gösterilmiştir. Ancak bu gözlerde selektif kapiller kayıp gösterilememiştir (1).

Bu önemli risk faktörü de bazı değişkenlikler gösterir (2) : 1) Yapılan istatistiki çalışmalar GİB’nın normal popülasyonda seks, yaş ve ırka bağlı olarak değiştiğini göstermektedir : GİB 40 yaşına kadar ırk ve seks gözetmeksizin sabit iken 40 yaşından sonra ırka bağlı olarak artar (siyah ırk) veya azalır (Japonlar), ancak kadınlarda daha yüksek değerlerdedir. Çok daha yaşlılarda düsme eğilimindedir ve birçok çalışmada bu erkeklerde daha belirgindir. 2) 3-6mmHg’lık diürnal varyasyon normal kabul görürken 10mmHg üstü patolojik kabul edilmektedir. Ayrıca sabahları daha yüksek, öğleden sonra düşme gösterir. Diürnal varyasyonun sebebi olarak adrenokortikokoidlerin etkisi ileri sürülmektedir. 3) Mevsimsel farklılık olarak yazın daha düşük, kışın daha yüksek değerler bildirilmiştir. 4) Postural değişiklikler de farklılık yaratır. Yatmak veya başaşağı olma halinde belirgin GİB yüksekliği oluşur ki bu episkleral venöz basınç artışına bağlıdır. 5) Egzersiz sonrası GİB düşmektedir. Bunun kan pH düşüklüğü ve/veya serum osmolaritesindeki artışa bağlı olduğu ileri sürülmekle birlikte tam olarak aydınlatılamamıştır. Dickerman ve ark. yapmış oldukları bir çalışmada halter kaldırma sırasında GİB’nın çok yükseklere çıktığını tesbit etmişlerdir. Bu bize hastaların GİB ölçümü sırasında biomikroskoba yetişmek için efor kullanmaları halinde suni olarak basınçlarının artacağını göstermektedir (3).

Normotansif glokomlu olgularda yapılan çalışmalarda GİB’nın %30 oranında düşülmesi ile kontrol grubuna göre progresyonda yavaşlama olduğu ve böylece patolojinin gelişmesinde GİB’nın etken rol oynadığı gösterilmiştir (4).

Dolayısı ile GİB düşürücü etki gösteren ve yan etkisi az olan veya olmayan ilaçların hastalığın ilerleme riski olan olgularda mutlaka kullanılması gerektiğini göstermektedir.

YAŞ ve IRK : İleri yaşlarda sistemik ve oküler bozuklukların görülme sıklığı herkes tarafından bilinen bir gerçektir. Hayreh ve ark.’nın maymunlar ve insanlar üzerinde yapmış oldukları çalışmalar glokom hasarının gelişiminde yaşın ilave etkinin büyük olduğunu ortaya koymuştur (5): Maymunlarda parapapiller atrofi b-zonun glokomatöz optik sinir hasarı ile pozitif korelasyon gösterdiği ve bunun yaşlı grupda gençlere göre daha belirgin olduğu, b-zon genişliğinin ateroskleroz ve hipertansiyondan bağımsız olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda da NTG olgularının yaş ortalamasının OH ve PAAG’lularda daha yüksek ve alan defekti olan olguların olmayanlardan daha yaşlı olduğu gösterilmiştir.

ABD’inde yapılan bir çalışmada da PAAG’un siyah ırkda yaşa bağlı olarak insidans ve prevalansında çok belirgin bir artış olduğu gösterilmiştir (6).

GENETİK : Glokomda genetik predispozisyonun mevcudiyeti ilk defa 1842 de Benedict tarafından bildirilmiştir. Yapılan çeşitli araştırmalarda PAAG da basit Mendelian geçiş olmadığı bildirilmiş olmasına rağmen otozomal ressessiv ve otozomal dominant geçişlerde gösterilmiştir. Sekse bağlı geçiş ise ileri derecede az bildirilmiştir (7).

Moleküler bioloji ve genetikdeki gelişmelere bağlı olarak bugüne kadar primer glokomlara ait 8 lokus tanımlanmıştır : 2’si kongenital glokom olup diğerleri PAAG’a aittir. Bunlardan yalnızca GLC1A’ya ait olanın geni tesbit edilebilmiştir (Tablo 1). 1998 de Mackey ve ark. bu gen yardımı ile Avustralya’lı bir ailede presemptomatik olgu tesbit etmişlerdir (8-9).

MYOPİA : PAAG ile ilişkisine ait ilk yayın 1885 de Gallenga’ya aittir : 149 glokomlu olgu serisinde %19’luk oran bildirmiştir. Myopi ve PAAG ilşkisine ait bazı veriler tablo 2 ve 3 de görülmektedir (10). Mastropasqua ve ark. 1000 myop olgudaki dioptrik dağılım ve 1000 olguluk seride tesbit edilen 326 glokomlu olgudaki yine dioptrik dağılıma ait bulgular tablo 4 de özetlenmiştir. Bu çalışmada 10 dioptri üzerindeki myop olgularda glokom prevalansı istatistiki olarak anlamlı bulunmuştur (p<0.01) (10).

ENDOKRİN BOZUKLUKLAR :

Menopoz : Hormon replasman tedavisinin (HRT) menopozdaki kadınlarda GİB’nı anlamlı düşürücü etkisini Sator ve ark. göstermişlerdir (11). Yine aynı araştırmacılar 56 yaşındaki menopozdaki glokomlu bir kadın olgunun GİB’nın HRT ile 16-20mmHg’dan 4.haftada 12-15mmHg’ya, 12.haftada 13-15mmHg’ya düştüğünü bildirmişlerdir (12). Dolayısı ile menopoz ve glokom gelişimi ilişkisi HRT için yeni bir endikasyon olma ihtimalini düşündürmektedir.

            Pakistan’dan Qureshi’nin çalışmalarına göre GİB yaşa bağlı olarak artmakta. Bu artış 51-60 yaş grubu erkeklerde istatistiki anlamlılık gösterirken, kadınlarda bu anlamlılık bir dekad önce olmaktadır. Menapozun GİB artışı ile ilgisi olurken menstrual siklusun etkisinin olmadığından bahsetmektedir (13). Yine aynı yazar GİB’nın normotensif siklus gören kadınlara göre menopozdaki normotansif ve hipertansif kadınlarda sırası ile 0.73 + 0.27mmHg (p<0.05) ve 1.09 + 0.34mmHg (p<0.01) daha yüksek olduğunu ifade etmişlerdir. GİB hipertansif menopozlularda da normotansiflere göre 0.36 + 0.15mmHg daha fazla bulunmuştur (14).
Hipotiroidizm :   Centanni ve ark. ait çalışmaya göre subklinik hipotiroid olgularda GİB normal olgulara göre daha yüksek seviyelerde olup erken dönemde L-throxine tedavisi ile tamamen normale dönmektedir (15).
D.M.   : Framingham Eye Study ve Leske’nin(1983) çalışmalarına göre DM prevalansı GİB’ı 21mmHg üzerinde olanlarda 2-3 misli daha fazla olduğunu göstermiştir. Blue Mountain Eye Study’e göre de bu oran %13 dür. DM da glokom insidansı ise %5.5 olarak ifade edilmektedir. NTG için de aynı görüşte olanlar olduğu gibi tersini ifade edenler de mevcuttur (16).
     DİET : Hayreh ve ark. yapmış olduğu çalışmada aterojenik diet almış yaşlı maymunların genç ve normal beslenenlere göre daha yüksek GİB’na sahip oldukları ifade etmişlerdir (17).
Stavraska ve ark. V^th European Glaucoma Society Meeting (Paris-1996) deki tebliğlerinde glokom olgularında daha yüksek trigliserid (Tg), apolipoprotein A1 ve B-100 tesbit ettiklerini ve beta-bloker kullananlarda ise oranların düştüğünü ifade etmişlerdir (18).
Kahve ve çay içiminin glokomlu kişilerde GİB üzerine olan etkisi de araştırılmıştır. Kahve ile 30, 60 ve 90. dakikalarda GİB da artış, çay da ise 30. ve 60. dak. da artış, 90.dakikada düşme gözlenmiştir. Kahve ve çayda 90.dakikada istatistiki fark olmasına rağmen klinik bir anlamlılığın olmadığı ifade edilmektedir (19).
     OPTİK SİNİR BAŞI HASSASİYETİ    : Beyin, böbrekler, optik sinir ve retina gibi organ ve dokularda otoregülasyon mekanizması vardır. Yani belli limitlere kadar perfüzyon basıncı değişikliklerinde bu organlarda sabit kan akımı söz konusu olabilmektedir, aksi takdirde otoregülasyon mekanizmasının kırılması veya bozulmasından bahsedilir. Hipertansiyonda doku hasarının olmaması için, otoregülasyondaki bu limit üst seviyelere çıkmaktadır, yani bir koruma mekanizması devreye girmektedir. Ancak bu adaptasyon dokuyu yüksek basınca karşı korumakla birlikte, normalde yine otoregülasyon ile dokuyu koruyabileceği düşük kan basıncı seviyelerine karşı hassas hale getirir. İşte hipertansif kişilerde noktürnal hipotansiyonun değeri burada olmaktadır.   Dolayısı ile optik sinir başı (OSB) otoregülasyonundaki bozulma, optik sinir başını iskemiye hassas hale getirerek iskemik hasarın gelişmesinde önemli rol oynamaktadır (20).
     Hayreh’in çalışmalarına göre meydana gelen hasardan sorumlu bir diğer faktör de OSB’nın damarsal yapısıdır. Kişiler arası çok farklılık gösteren bu yapı, 1-5 adet arka silier arterlerden oluşmaktadır ; ‘end-arter’ yapısındadırlar ve ‘watershed zone’ ları söz konusudur. İskeminin söz konusu olması halinde ‘watershed zone’un optik sinirden geçiş duruma bağlı olarak OSB’nın belli bölgesi ve/veya bölgelerinde etkilenme söz konusu olacaktır
     Quigley ve ark. çalışmaları lamina kribrosa bölgesinde yapısal farklılıkların olduğunu da ortaya koymuştur. Üst ve alt kısımda nazal ve temporal kısımlara göre daha büyük ‘pore’lar ve az bağ dokusu olduğunu ve ayrıca alt-temporalde ise daha da az bağ dokusunun varlığını göstermişlerdir. Lamina cribrozadaki her septum bir fibrovasküler demettir, yani içinde damarını da bulundurmaktadır. Eğer glokomda bu septumlarda distorsiyon meydana geliyorsa damarlarda da distorsiyon oluşarak bölgesel OSB iskemisi oluşacaktır (20).
     Riva ve ark.’nın yapmış olduğu çalışmada yükselen GİB’nın OSB kan dolanımına olan etkisi de gözlenmiştir. 30mmHg ya kadar olan yükselmelerde kan akımında minimal değişiklikler gözlenmiştir : otoregulasyon tam olarak görev yapmaktadır. Ancak 40mmHg seviyelerinde baz seviyelere kıyasla kan akımında azalma gözlenmektedir, otoregülasyon halen olmakla birlikte perfüzyon basıncındaki düşmeyi yeterli kompanse edememektedir. 50mmHg seviyelerinde ise kan akımı yaklaşık %50 düzeylerinde belirgin azalma göstermiştir (21).
     RETİNA GANGLİON HÜCRELERİNİN HASSASİYETİ            : Bir nörotransmitter olan glutamate (GLU)’ın ekstraselüler ortamda fazla bulunması veya reseptörlerinin aşırı uyarılmasının travmatik ve iskemik nöral hasara sebep olarak dejeneratif nöropati patogenesine katkıda bulunduğu ortaya konmuştur. Bu hadisenin retina ganglion hücre (RGH)’lerinde apoptosise sebep olduğu düşünülmektedir (22).
     Glokomlu olguların vitreusunda GLU seviyesinin yüksekliği ilk defa 1992 de Dreyer ve Lipton tarafından ortaya konmuştur. Daha sonraki hayvan çalışmaları ile bu görüş destek de bulmuştur. Nörotoksik seviyelerde GLU konsantrasyonu ancak kronik GİB yüksekliklerinde olabileceği, akut yükselmelerin GLU seviye yükselmesine etkili olmadığı da ortaya konmuştur. Lucas ve Newhouse’un (1954) yapmış olduğu öncü çalışmalarda bu durumu desteklemektedir : Yüksek dozda GLU subkutan enjekte edilen farelerde retinal nöron ve RGH degenerasyonu gözlenmiş.
     Postsinaptin ionotropik membran reseptörlerinden NMDA (N-methyl-D-aspartate) nöral toksisiteden sorumlu tutulmaktadır. NMDA antagonistlerinin RGH’lerini GLU kronik toksisitesinden koruduğu ortaya konmuştur. Sitotoksisiteye en hassas olanların büyük RGH olduğu gösterilmiştir. Bu glokoma benzerlik göstermektedir : Büyük RGH glokomda ilk etkilenen hücrelerdir(22).
     GLU’ın uptake’inde önemi olan Müller hücrelerinin mevcudiyeti beyine göre retinaya büyük avantaj sağlamaktadır. Muhtemelen de glokomda ilk fonksiyonel bozukluklar bu glial hücrelerde meydana gelmektedir (22).
     Glokomda risk faktörleri konusunda yapılacak daha kapsamlı çalışmalar yeni tedavi alternatiflerini de beraberinde getirecektir.

KAYNAKLAR

1) Carenini BB, Brogliatti B. : Intraocular pressure as a risk factor in glaucoma. Glaucoma: Desicion Making in Therapy. Ed.: Bucci MG. Springer, Berlin,1996; Pg.9-14.

2) Shiose Y. : Intraocular pressure: New perspectives. Surv Ophthalmol. 1990; 34:413-435.

3) Dickerman RD,Smith GH, Langham-Roof L, McConathy WJ, East JW, Smith AB : Intra-ocular pressure changes during maximal isometric contraction:does this reflect intra-cranial pressure or retinal venous pressure. Neurolojical research 1999; 21: 243-246.

4) Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study Group : Comparison of glaucomatous progression between untreated patients with normal-tension glaucoma and patients with therapeutically reduced intraocular pressures. Am J Ophthalmol 1998; 126: 487-497.

5) Hayreh SS : The role of age and cardiovascular disease in glaucomatous optic neuropathy. Surv Ophthalmol 1999; 43(Suppl): S27-S42.

6) Quigley HA, Vitale S : Models of open-angle glaucoma prelalence and incidence in the Unites States. Invest Ophthalmol 1997; 38: 83-91.

7) Booth A, Churchill A, Anwar R, Menage M, Markham A : The genetics of primary open angle glaucoma. Br J Ophthalmol 1997; 81: 409-411.

8) Raig JE, Mackey DA : Glaucoma genetics:where are we? Where will we go? Current Opinions in Ophthalmology. 1999; 10: 126-134.

9) Raymond V : Molecular genetics of the glaucomas: mapping of the first five ‘GLC’ loci. Am J Hum Genet 1997; 60: 272-277.

10) Mastropasqua L, Lobefalo L, Mancini A, Ciancaglini, Palma S : Prevalence of myopia in open angle glaucoma. Europ J Ophthalmol 1992; 2: 33-35.

11) Sator MO, Joura EA, Frigo P, Kurz C, Metka H, Hommer A, Huber JC : Hormone replacement therapy and intraocular pressure. Maturitas 1997; 28: 55-58.

12) Sator MO, Akramian J, Joura EA, Nessmann A, Wedrich A, Gruber D, Metka M, Huber JC : Reduction of intraocular pressure in a glaucoma patient undergoing hormone replacement therapy. Maturitas 1998; 29: 93-95.

13) Qureshi IA : Intraocular pressure: a comparative analysis in two sexes. Clin Physiol 1997; 17: 247-255.

14) Qureshi IA : Ocular hypertensive effect of menopause with and withput systemic hypertension. Acta Obstet Gynecol Scand 1996; 75: 266-269.

15) Centanni M, Cesaro R, Verallo O, Brinelli M, Canettieri G, Viceconti N, Andreoli M : Reversible increase of intraocular pressure in subclinical hypothyroid patients. Eur J Endocrinol 1997; 136: 595-598.

16) Mitchell P, Smith W, Chey T, Henley PR : Open-angle glaucoma and diabetes: The Blue Mountains Eye Study, Australia. Ophthalmology 1997; 104: 712-718.

17) Hayreh SS, Bill A, Sperber GO : Effects of high intraocular pressure on the glucose metabolism in the retina and optic nerve in old atherosclerotic monkeys. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1994; 232: 745-752.

18) Stavrakas E, Lambrinakis J, Constantinidou V, Besmertis I, Papageorgiou A : Blood lipids abnormalities in patients suffing from primary open angle glaucoma. EGM Abstract Book, 1996; Abstract 5-12, Pg. 98.

19) Higginbotham EJ, kilimanjaro HA, Wilensky JT, Batenhorst RL, Herman D : The effect of caffeine on intraocular pressure in glaucoma patients. Ophthalmology 1989; 96: 624-626.

20) Hayreh SS : Vascular factors in the pathogenesis of glaucomatous optic neuropathy. In: International Symposium on Glaucoma, Ocular Blood Flow and Drug Treatment. Ed.: Drance SM. Williams&Williams, Baltimore, 1992; Pg: 33-39.

21) Riva CE, Harino S, Shonat RS, Petrig BL : Flicker stimulation. In: International Symposium on Glaucoma, Ocular Blood Flow and Drug Treatment. Ed.: Drance SM. Williams&Williams, Baltimore, 1992; Pg: 49-62.

22) Bonne C, Muller A : The glaucoma excitotoxicity theory. In: Nitric Oxide and Endothelin in the Pathogenesis of Glaucoma. Ed.: Haefliger IO and Flammer J. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1998; Pg: 205-212.